Lissencefali - kortikogenesens villovägar

Lissencefali, grekiska för "slät hjärna", är en s.k. neuronal migratorisk störning (NMD) [1], i.e. en missbilding, orsakad av abnorm cellvandring i det centrala nervsystemet (CNS).

Brain Study no. 318, Agyria Lobi. Fron. Lat. Utr., 1970. Fotografiet tillhör Adam Voorhes [2] BRAINS-kollektion. Dessa kemiskt bevarade kliniska provexemplar tillhör The University of Texas, North Texas State Hospital, och var ursprungligen avsedda för forskningsändamål. Projektet avbröts på 1950-talet p.g.a. finansiella förvecklingar. Lyckligtvis har kollektionen kommit till föremål för förnyat intresse (magnetisk resonanstomografi). 

Cellvandringens teratologi

Cellvandring (neuronal migration (CM)) är en viktig utvecklingsprocess vars utfall är avgörande för den strukturella anläggningen av hjärnbarken (kortikogenesen). CM är följaktligen ett genetiskt programmerat förlopp [3], varigenom nyfödda icke-delbara differentierade nervceller vandrar, ofta häpnadsväckande längder [4], för att inta sina förutbestämda positioner i den omogna fosterhjärnan. I CNS, inklusive hjärnbarken, lillhjärnan, hippocampus och ryggmärgen, vandrar nervceller genom att krypa utmed s.k. radiala gliafibrer, vilka fungerar som vägledande stöttor.

Den laminära positioneringen av en nervcell korrelerar regelmässigt med dess 'födelsedag' (neurogenes), i.e. tidpunkten då en delande primitiv cell (prekursor [5]) undergår sin sista celldelning för att ge upphov till en neuron [6]. 'Mogna' celler som vandrar från den ventrikulära zonen och lämnar den reproduktiva cellcykeln på ett tidigt stadium anlägger de djupaste skikten i hjärnbarken, medan celler som lämnar cellcykeln i ett senare skede vandrar över längre avstånd för att anlägga ytligare kortikala skikt. Skiktningen av vandrande nervceller följer sålunda en 'inuti-först, utanför-sist-regel'.

Vid den karakteristiska utjämningen, eller snarare uteblivna vikningen (gyrifikationen), av hjärnbarken hänvisas man till det kliniska syndromet lissencefali. Den primära orsaken till denna NMD är att vandrande neuroner som lämnar den ventrikulära zonen fastnar i den djupliggande (subkortikala) vita substansen, bestående av bl.a. neuronal 'kopplingsvävnad' (axon) inbäddad i fett (myelin), för att på så vis aldrig nå den kortikala plattan. Detta abnorma förlopp resulterar i att den mogna hjärnbarken reduceras från sex till fyra kortikala skikt, vars invändiga neronala arrangemang förblir stört [7] (Kandel et al., 2013).

Fig. 1. Schematisk modell över den radiala cellvandringen i den utvecklande hjärnbarken
(Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., 2001).

Cellvandringens avarter

Under det kliniska paraplybegreppet NMD sorterar en familj av strukturella avvikelser (dysgena störningar):

i) Schizencefali, eller den 'kluvna hjärnan', indelas i två separata syndrom. Schizencefali typ-1 och 2 kännetecknas av abnorm kortikal anslutning mellan det ryggmärgsvätskeproducerande ependymet i ventrikelsystemet och den mjuka hjärnhinnan, vilket ger upphov till luft-, substans- eller vätskefyllda blåsor (cystor) som separerar komplementär hjärnvävnad.

ii) Porencefali är produkten av cystiska lesionsskador och vätskefyllda håligheter. Vid denna extremt ovanliga missbildning, som namngavs av Richard L. Heschl, förekommer dessutom en karakteristisk 'uppmjukning' av cerebrum (encefalomalaci). Porencefali är associerat med hög samsjuklighet, evident i symtom såsom låg muskeltonus, epilepsispektrumstörningar, ensidig förlamning och/eller cerebral pares etc.

iii) Agyri betecknar, i likhet med lissencefali, frånvaron av hjärnbarkens karakteristiska vindlingar (gyri). Observera att agyri inte skall förväxlas med silverförgiftningen argyri/argyros.

iv) Makrogyri kännetecknas av förvuxna vindlingar, vilket kan ge upphov till bl.a. kortvariga bortfall av muskeltonus till följd av atoniska anfall.

v) Polymikrogyri betecknar ett patofysiologiskt överskott (excess) av små vindlingar på hjärnans ytskikt. Spridningen av polymikrogyri kan vara heltäckande (generaliserad) eller lokal (fokal), och ges i regel en diagnostisk specifikation beroende på anatomisk-funktionell belastning, e.g. dubbelsidig (bilaterial) frontal polymikrogyri associeras med kognitiva och motoriska förseningar, tetraplegi och/eller epilepsispektrumstörning.

vi) Pachygyri är produkten av expansiva, eller 'förtjockade', vindlingar. Pachygyri är associerat med lissencefali och presenterar, i likhet med flertalet andra NMDs, med fokala, toniska, atypiska eller atoniska anfall och spasmer.

vii) Mikrogyri kännetecknas av vindlingar vars storlek är reducerad och antal är förhöjt. Även vid mikrogyri är samsjukligheten hög, vilket ofta ger en klinisk profil med sammanfallande porencefali och relaterad arhinencefali.

viii) Mikropolygyri betecknar ett patofysiologiskt överskott (excess) av förminskade vindlingar vilket associeras med utvecklingsstörning. Mikropolygyri associeras dessutom med multipel skleros och en ovanlig störning känd som Fukuyamasyndromet (FCMD). FCMD har, tillsammans med Walker-Warburgsyndromet, kopplats till FKTN-genen, lokaliserad på intervallet 9q31-33 (kromosom 9), som kodar för proteinet fuktin, vilket associeras med muskelfunktion, kortikal vävnadsformering och ögats utveckling.

ix) Neuronal heterotopi betecknar konsekvenserna av vilsekomna nervceller. Karakteristiskt för neuronal heterotopi är bl.a. förskjutningar i kortikal anläggning och dysfunktionell konnektivitet.

x) Subkortikal bandheterotopi, eller 'dubbelbarksyndromet', i regel exklusivt för kvinnor, då maskulina foster med den relaterade genmutationen (XLIS/DCX) vanligtvis avlider in utero [8] eller presenterar med mer globala NMDs. Den kliniska profilen kännetecknas vanligtvis av komplexa partiella anfall med s.k. aura, vilket kan manifesteras i subjektiva positiva symtom såsom déjà vu, jamais vu, eufori, depersonalisering, ångest och/eller visuella illusioner som förvrider spatiala proportioner (makropsi & mikropsi). Namnet 'band' kommer av den karakteristiska ansamlingen av vit substans under det kortikala barkhöljet.

xi) Agenes av hjärnbalken och/eller kranialnerverna innefattar ovanliga missbildningar som kännetecknas av fullständig (agenes) eller partiell (hypogenes) avsaknad av cerebral vävnad. Agenes tillhör i strikt mening inte de dysgena störningarna, som karakteriseras av desorganiserad vävnad, då det snarare handlar om frånvaron av organisk vävnad (därav prefixet a- = utan/inte) [9].

Kortikala kolumner

Som framgår av fig.1. ovan så vandrar nervceller i vertikal riktning, från den ventrikulära zonen till den kortikala plattan. Denna organiserande princip refereras till som den laminära skiktningen. Vad som inte behandlas i modellen är den s.k. 'kolumnära' segregeringen av nervceller, i.e. den systematiska uppdelningen av nervceller i skilda vävnadssektioner, eller -block, vars avgränsning baseras på cellgruppernas receptiva fält, i.e. nervcellernas korresponderande sensoriska kanaler (e.g. kortikala pyramidalceller i kolumn-X i den primära somatosensoriska hjärnbarken korresponderar med perifera känselreceptorer i kolumn-Y i underarmen). Den snart 60 år gamla idén om kortikala kolumner (Mountcastle et al., 1955) har avfärdats som förenklad (då diskret segregation motsäger principen om distribuerade nätverk), vag och otillräcklig i ljuset av den kortikala organisationens svindlande komplexitet (Swindale, 1990; Purves, Riddle & LaMantia, 1992).

Ett annat viktigt förbehåll har varit frånvaron av ett genetiskt program för den kolumnära anläggningen - "no genetic mechanism has been deciphered that designates how to construct the column" (Horton & Adams, 2005).

För fyra dagar sedan (2013-09-18) publicerades en studie av belgiska forskare i tidskriften Neuron:
Ephrin-B1 Controls the Columnar Distribution of Cortical Pyramidal Neurons by Restricting Their Tangential Migration (Dimidschstein et al., 2013). Dimidschstein m.fl. (2013) understryker att pyramidalceller inte enbart undergår vertikal radial vandring utan också horisontell, eller 'tangentiell', spridning. Denna process möjliggörs genom att omogna neuroner, predestinerade att krypa upp till den kortikala plattan, undergår en tillfällig förvandling, där de växlar från s.k. bipoär till multipoär morfologisk skepnad. Denna multipolära profil ger i sin tur upphov till förgreningar, s.k. nervprocesser, (dendriter), som löper i lateral riktning - ett utvecklingsförlopp skilt från den radiala cellvandringen.

Efrin är en proteinfamilj som fungerar som små receptorspecifika bindmolekyler, kallade ligand, vilka utlöser kemiska signaler i mottagande celler (graderade postsynaptiska potentialer). Efrinfaktorer och dess parade efrinreceptorer (Ephs) har tidigare implicerats i bl.a. vägledning av nervutskott, nybilding av nervceller och anpassning av cellreaktivitet (synaptisk plasticitet), i.e. centrala strukturella och funktionella utvecklingsförlopp. Dessa ligand/receptor-par indelas i två distinkta underfamiljer, behändigt nog kallade efrin-A/EphA respektive efrin-B/EphB. Vanligtvis opererar efriner som konventionella enkelriktade ligand genom att propagera s.k. forward signaling, men de har även den unika förmågan att överta rollen som Ephs gentemot parade Ephs, vilket anlägger grunden för dubbelriktad cell-till-cell-kommunikation.

För fyra år sedan redogjorde Torii, Hashimoto-Torii, Levitt & Rakic (2009) för hur enkelriktad efrin-A/EphA-signalering kontrollerar lateral fördelning av pyramidalceller genom att stimulera dess tangentiella förening under cellvandringen. Nyligen postulerades även att efrin-Bs har förmågan att reglera och kontrollera nervutskottens övre (apikala) vidhäftning, celldifferentiering, reelinsignalering och Cajal-Retzius-cellernas migration (Arvanitis et al., 2013; Sentürk et al., 2013; Villar-Cervino et al., 2013). 

Nu presenterar Dimidschstein m.fl. (2013) en ny efrin-B1-mekanism utgående från en experimentell djurmodell med levande musembryon (in vivo): dubbelriktad, eller snarare omvänd, efrin-B1-signalering är ett nyckelreglage för den laterala fördelningen av vandrande pyramidalceller; detta genom  efrin-B1s hämmande inverkan på tangentiell migration av pyramidalceller i dess tillfälliga multipolära tillstånd. Det konkluderas vidare att denna efrin-B1-beroende process medieras av effektormolekylen P-Rex1.

1. NMD, eller snarare NMDs, figurerar på det s.k. agyria-pachygyria-band spektrumet. 
2. Adam Voorhes, som har sin namne i den fiktiva massmördaren Jason Voorhees från den amerikanska skräck-franchisen Fredagen den 13:e, har bl.a. gjort sig känd för sina oroväckande och provokativa verk. Voorhes ab inito självbiografi, vilken osökt för mina tankar till den litterära minimalismen hos Chuck Palahniuk eller Charles Bukowski, sammanfattas enligt följande: "I was born somewhere, and then grew up. Along the way I went to a prestigious college where I learned about important things. Like student loans. Then I lived in different cities and worked for different important people. Then I ended up where I am now. And this is where I do stuff. I've won a bunch of important and/or impressive awards for some of that stuff. I hope to continue doing stuff for sometime now". 
3. Slutsatsen att CM representerar ett genetiskt bestämt utvecklingsprogram dras utifrån det faktum att den intrauterina miljön saknar många av de externa kanaler, i.e. influenser utifrån, som inverkar på den långt mer komplexa och oöverskådliga postnatala ontogenesen (fenotyp = genetik + epigenetik + GxE-interaktioner); dock skall det understrykas att teratogena influenser, e.g. etanol, nikotin eller toxoplasmos, kan inverka på fosterutvecklingen. 
4. För att forma det cerebrala ytskiktet av grå massa, i.e. hjärnbarken, behöver kortikala neuroner vandra ett antal millimeter från den ventrikulära zonen i det vätskefyllda hålrummet (ventrikelsystemet) till den mjuka hjärnhinnan (pia mater) i det expanderande neuralröret (Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., 2001).
5. Differentieringen från en progenitorcell (prekursor) till en kortikal neuron följer regelmässigt sekvensen stamcell→neuroepitelcell→intermediär progenitorcell→migrerande neuron→pyramidalcell (kortikal neuron). Neuroepitelceller, vilka hänförs till klassen neurala stamceller , är även föregångaren till de radiala gliacellerna (gliogenes), vars funktion är att guida vandrande postmitotiska neuroner (Poduri, Evrony, Cai & Walsh, 2013).
6. Dessa 'mogna', icke-delbara nervceller kallas postmitotiska (efter- mitos), då de förlorar sin cellpotens och förmåga att reproducera genom nukleär delning. Postmitotiska celler kallas även 'terminalt differentierade'.  
7. De funktionella, och alltid permanenta/kroniska, störningar som associeras med lissencefali innefattar bl.a. behandlingsresistent epilepsi och/eller svår psykisk utvecklingsstörning (retardatio mentalis gravis (ICD-10-SE:F72)) eller grav psykisk utvecklingsstörning (retardatio mentalis profunda (ICD-10-SE:F73)).
8. Subkortikal bandheterotropi är, i likhet med bl.a. Retts syndom, en s.k. X-relaterad utvecklingsstörning. Kromosom X-relaterade genetiska mutationer är särskilt belastande för maskulina foster, då saknar den "genetiska reservoar" som feminina foster har i sin extra X-kromosom. 
9. Ett ovanligt intressant fall av agenes rapporterades i en neuropsykologisk fallstudie av Davies-Thompson, Scheel, Lanyon & Barton (2013). Här informeras vi om hur en patient född med achiasma, i.e. obefintlig synnervskorsning, kompenserar för defekten genom att omdirigera det visuella informationsflödet genom intermediära och högre hierarkiska system. Det konkluderas att den funktionella omorganisationen av den primära visuella hjärnbarken (V1) i detta fall är konsistent med Roger Wolcott Sperry's hypotes om kemisk markering och dirigering av afferenta nervfibrer.

Map the other brain

The BRAIN initiative, ett av världens mest ambitiösa och välfinansierade forskningsprojekt, tillkännagavs av Obamaadministrationen i april.

"The BRAIN Initiative will accelerate the development and application of new technologies that will enable researchers to produce dynamic pictures of the brain that show how individual brain cells and complex neural circuits interact at the speed of thought." [2]

I onsdags (2013-09-04) intog Dr. R. Douglas Fields scenen i Nature news & comment med artikeln Neuroscience: Map the other brain, där han proklamerar att ett projekt som söker kartlägga och övervaka funktionen av neurala kopplingar och kretsar enligt den s.k. neurondoktrinen är dömt att misslyckas med att ge en heltäckande bild av det mänskliga centrala nervsystemet (CNS).

Den bortglömda hjärnan

Neurondoktrinen, eller neuronteorin [3], handlar om de elektrokemiska nervcellernas särställning i CNS - individuella diskreta nervceller antas konstituera det centrala nervsystemets grundläggande funktionella komponenter. Denna bärande idé, som betraktas som en del av den mer övergripande cellteorin, har kommit att prägla neurovetenskapen under närmare tvåhundra år. I ljuset av teknologiska begränsningar konsoliderades neurondoktrinen i skärningspunkten mellan sammanfallande evidenskällor - en vetenskaplig princip känd som consilience [4]. Tillhörande neurondoktrinens ramverk hör bl.a. principerna om:

i) Funktionell specialisering och lokalisering av nervceller.
ii) Cellkärnans nyckelroll.
iii) Nervfibrer är cellprocessuella utskott av nervceller,
iv) Nervceller genereras genom celldelning.
v) Kontaktytor mellan nervceller konstitueras av kemiska och elektriska synapser och inte "närkontakt" (cytoplasmisk kontinuitet).
vi)  Lagen om dynamisk polarisering [5] - neurotransmission, i.e. elktrokemisk kommunikation mellan nervceller, kan medieras i två riktningar, men tenderar att dirigeras i axonal riktning.
vii) Plasmamembranet i den presynaptiska cellen, i.e. den nervcell som propagerar information till en anslutande nervcell, utgör en formbar (plastisk) barriär som reglerar transmissionen.
viii) Neurotransmissionens enhetliga funktion - karaktären av kontakten mellan två nervceller kan antingen vara stimulerande eller hämmande, men förblir fungerande enligt given profil.
ix) Dales lag - antagandet om att en given nervcell fungerar enligt samma kemiska transmissionprogram i kontakt med samtliga postsynaptiska nervceller. Detta antagande om funktionell homogenitet anses motbevisat med hänsyn till fenomenet kotransmission, i.e. nervcellens förmåga att utsöndra en variation signalsubstanser från skilda blåsor i terminalknapparna. 

Samtidigt som neurondoktrinen utgör den neurovetenskapliga grundforskningens hörnsten så är det på intet vis hela historien. Att kartlägga det neurala konnektomet, i.e. den kompletta funktionella och strukturella modellen för neuroner och synapser i CNS, skulle kunna liknas vid att kartlägga hjärt- och kärlsystemet utan att att ta hänsyn till det lymfatiska systemet.

"A major stumbling block is the project's failure to consider that although the human brain contains roughly 100 billion neurons [6], it contains billions more non-electrical brain cells called glia. These reside outside the neuronal 'connectome' and operate beyond the reach of tools designed to probe electrical signalling in neurons. Dismissed as connective tissue when they were first described in the mid-1800s, glia have long been neglected in the quest to understand neuronal signalling".

Fields understryker att de s.k. icke-neuronala gliacellerna (glia = lim), vilka vida överträffar nervcellernas antal i CNS [7], har implicerats i en rad kognitiva och neurofysiologiska processer såsom minnesformering och neuroprotektiva och -degenerativa förlopp. Att denna ansenliga undergrupp kemiska nervceller tillskrivs rollen som en "cerebral blindtarm" eller ett diffust "stödnätverk" är ett allvarligt missgepp som kastar en skugga över den neurovetenskapliga grundforskningen. 

Gliaceller

Gliaceller, eller neuroglia, representerar ett paraplybegrepp för icke-neuronala kemiska nervceller. Under denna undergrupp sorterar följaktligen:

Oligodendrocyter motsvarar det centrala nervsystemets motsvarighet till s.k. Schwannceller. Funktioner associerade med oligodendrocyter är bl.a. produktion av myelin (en elektrisk isolator bestående av vatten, fett och protein) och metaboliskt stöd för nervutskott (axon). Oligodendrocyter har även implicerats i inflammatoriska sjudomar som multipel skleros och amyotrofisk lateralskleros, samt underminerad återhämtning vid ryggmärgsskada. 

Astrocyter, vars namn kommer av dess stjärnformade utseende, inbäddar synapser, reglerar neural stimulering och synaptisk transmission, svarar på skada genom sekrera intercellulärsubstans (fibronektin) och har även implicerats i s.k. neurogenes (neurala stamceller →progenitorceller →differentierade / specialiserade nervceller), cellmigration, näringstillförsel och reglering av lokalt blodflöde.








Mikroglia är högmotila (flexibla) och -responsiva ospecifika immunceller (makrofager) som reagerar på skador och infektioner i CNS. Mikroglia är involverade i övervakning av elektrisk aktivitet i nervceller  och programmerad beskärning av synaptiska kopplingar.

1. Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, eller Brain Activity Map Project.

2. Fact Sheet: BRAIN Initiative kan läsas i sin helhet här. 

3. Formuleringen av neuronteorin tillskrivs i huvudsak den tyske anatomen Heinrich Wilhelm Gottfried von Waldeyer-Hartz.

4. Samtidigt som konvergerande evidens aldrig kan svara upp mot den logiska principen om parsimoni/Ockhams rakkniv så är det likväl ett användbart redskap som ligger till grund för ett stort antal centrala vetenskapliga grundkoncept såsom evolutionsteori och naturligt urval. 

5. Lagen om dynamisk polarisering postulerades av 'neurovetenskapens fader' Santiago Ramón y Cajal.

6. Trots att siffran 100 miljarder representerar gängse uppskattning nervceller i det centrala nervsystemet har en korrektion, motsvarande 86 miljarder, postulerats av Lent m.fl. (2011).

7. Neuroner uppskattas till en volym om ca: 15% av vävnaden i det centrala nervsystemet, medan övriga 85% konstitueras av gliaceller. Att kartlägga det nerurala konnektomet är alltså knappast att likställa med att kartlägga den mänskliga hjärnan.

Djupelektrodstimulering av bilaterala subtalamiska cellkärnan vid Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom (PD) (ICD-10-SE:G20) är en neurodegenerativ sjukdom som antas bero på en fortskridande celldöd (atrofi) i den subkortikala, i.e. under barkhöljet belägna, kärnan substrantia nigra pars compacta (SNPC) [1]. SNPC innehåller s.k. dopaminerga neuron, vars nervfibrer (axon) projicerar till striatum via den nigrostriatala kretsen [2]. Den parkinsonska profilen, karaktäriserad av bl.a. tremor, rigiditet, sparsamt rörelsemönster och postural instabilitet, framträder regelmässigt vid det stadium då den dopaminerga nervförsörjningen (innerveringen) nått en kritisk degenerativ kulmen (-80%). Den progressiva celldöden i SNPC kan liknas vid en hypoaktivering, där den inhibitoriska (viljestyrda) mekanismen stryps, vilket frigör en kontinuerlig ström av oreglerade motorimpulser från de basala ganglierna till det anknytande perifera somatiska nervsystemet.

Djupelektrodstimulering (DBS) är ett neurokirurgiskt ingrepp som involverar s.k. elektrofysiologiska hjärnimplantat (brain pacemaker). DBS-apparaturen består av en batteridriven pulsgenerator som aktivt justerar och kontrollerar (modulerar) neural aktivitet genom elektroder som implanteras i subkortikal vävnad. DBS har rönt stor framgång i behandlingsregementet för en rad komplexa neurologiska och neuropsykiatriska sjukdomar [3], e.g. dystoni (ICD-10-SE: G24), essentiell tremor (ICD-10-SE: G25.0), tvångssyndrom (ICD-10-SE: F42), recidiverande depression (ICD-10-SE: F33) [4] och/eller kombinerade vokala och multipla motoriska tics [de la Tourette] (ICD-10-SE: F95.2). Vid Parkinsons sjukdom moduleras vanligtvis aktiviteten i bilaterala subtalamiska cellkärnan eller globus pallidus (B-STN DBS resp. GP DBS).

Deus ex machina

Andrew Johnson, en trettionioårig nyzeeländare diagnosticerad med tidigt debuterande PD, bidrar med en slående demonstration på de symtomlindrande effekterna av B-STN DBS (2,8V/sekund).

Johnson bidrar samtidigt med en uppräkning förbehåll för situationen:

i) De symtomlindrande effekterna av B-STN DBS, i.e. lättnaden av parkinsonska tremor i vilo- och aktionsläge, förutsägs avta som en funktion av sjukdomsutvecklingen (negativ association).

ii) I anknytning till videolänken skriver Johnson:

1. This is a treatment, not a cure. Like all treatments people respond differently. Results may vary.
2. DBS is not suitable for all Parkinson’s patients, but a select few whose motor symptoms cannot be controlled by medications. It does not stop the disease, nor does it slow it down, it acts as an adjunct therapy (in my case) to medications. Some people can get off the meds after DBS, I am not one of them.
3. DBS does not help the many varied non motor symptoms of Parkinson’s. In fact, it could make them significantly worse. This is why stringent suitability criteria are applied.
4. If you have PD listen to what your doctors are telling you, they know what they are doing and they’ve seen it before. This is not a miracle cure, it is a proven treatment which happened to work for me quite spectacularly, but that was because a subset of my symptoms were ones most likely to respond to the surgery. It’s not a case of I got lucky though, I was carefully screened for suitability.

iii) I en Reddit-tråd beskriver Johnson hur...

"... one of the first people I ever met at my first parkinson's support group had had a stroke when going thru DBS and was a vegetable being fed by a spoon by a carer. Gave me the shits for months... not a good start to going public... I was reliably informed that she was the exception by far not the rule! " - Johnson beskriver sitt möte med den femtionde patienten (2% ådrar sig stroke t.f.a. DBS-kirurgi). En annan väsentlig fråga är infektionsrisken (5%). 

1. Substantia nigra, belägen i den s.k mitthjärnan, delas upp i pars reticulata och pars compacta (pars=del/portion).
2. Den nigrostriatala kretsen representerar ett av de fyra identifierade dopaminerga transmittorsystemen; övriga kretsar inkluderar den mesolimbiska, mesokortikala samt den tuberoinfundibulära kretsen. 
3. Vid neuropsykiatriska sjukdomar implementeras DBS, som i detta sammanhang, i likhet med kraniell elektroterapeutisk stimulering, betecknas som en experimentell behandlingsform, genom ett dispensavtal kallat Humanitarian Device Exemption (jämförbart med ett förmarknadsavtal utan effektivitetskrav). I ett nötskal handlar det om att behandlingseffekterna av DBS vid neuropsykiatriska sjukdomar saknar tillräcklig valid vetenskaplig evidens. Food and Drug Administrations dispensavtal motsvarar alltså, i praktisk bemärkelse, en s.k. kostnad-nytta-analys.
4. Implementeringen av DBS vid behandlingsresistent egentlig depression har behandlats i föregående inlägg.

Le packing

Packing upptogs ursprungligen under behandlingsprotokollet för hyperpyrexi under 1950-talet. Tio år senare, i Frankrike, kom tekniken att göra entré på det psykiatriska området; en händelse som i huvudsak tillskrivs den amerikanska psykiatrikern Michael A. Woodbury. Den renodlade barn- och ungdomspsykiatriska applikationen tillskrivs den franske psykoanalytikern Pierre Delion, för vilket han tilldelades 2009-års hedersutmärkelse från Èvolution psychiatrique.

La faute à maman (moderns fel)

Förenklat handlar behandlingen om att fixera ett barn i en våt kokong och prata med det om känslor ( ! ). Den delionska doktrinen vilar på en rad missriktade psykodynamiska grundantaganden, utifrån vilka autismspektrumstörningen (AST) antas representera ett specifikt neuroaffektivt, psykomotoriskt och/eller psykolingvistiskt utfall av en psykotisk personlighetsorganisation (Bleulers 4 A).  Det handlar alltså om s.k. schizofren autism, vilket konstituerar ett sekundärt grundsymtom vid schizofreni (Cullberg, 2005). Denna konservativa modell, med rötter i Bruno Bettelheim's kylskåpsmoder, lever ännu kvar på de franska behandlingsavdelningarna. Franska barn har infantil psykos, och inte AST... välkommen till 1908.

Teknikens vetenskapliga status har länge varit kontroversiell (behandlingen har inte kommit till föremål RCT),  men det är först på senare tid som frågan förskjutits till den social legitimiteten. Protester hörs från föräldrar och anhöriga såväl som från parlamentsledamöter och professionella. Organisationen Léa pour Samy arbetar för närvarande med politiskt påtryckningsarbete till fördel för konventionell tillämpad beteendeanalys (ABA). Det officiella argumentet är att AST-patienter negligeras och/eller vanvårdas under ett "medicinskt etablissemang som förblir fixerat vid Freud". Kylskåpsmödrarna är inte längre beredda att klä skott för barnens neuropsykiatriska funktionsnedsättningar.

Men handlar det verkligen om en fransk psykiatri som tillber freudianska dogmer? Sannolikt inte. Implikationen är att det franska sjukvårdssystemet har ett "finansiellt intresse i att institutionalisera autistiska barn" (Sajidi, 2012), en situation som knappast är unik för det franska sjukvårdsstystemet. Frågorna kring hur fördelningspolitiska arrangemang avhumaniserar den svenska sjukvården har bl.a. behandlats i en uppmärksammad artikelserie.

När det kommer internationell massmedial uppmärksamhet har frågorna kring packing, med undantag för Spinney's rapport (2007), lyst med sin frånvaro. I februari 2011 kom dock behandlingsformen till föremål för ett offentligt uttalande från en stor grupp [18] internationellt erkända autismexperter:

"This alledged therapy consists of wrapping the patient (wearing only underclothes or naked in the case of young children) several times a week during weeks or months in towels soaked in cold water (10°C to 15°C). The individual is wrapped with blankets to help the body warm up in a process lasting 45 minutes, during which time the child or adolescent is accompanied by two to four staff persons". 
"The alledged goal of this technique is to 'allow the child to rid him- or herself progressively of it's pathological defense mechanism against archaic anxieties', by achieving 'a greater perception and integration of the body, and a growing sense of containment".
"We have reached the consensus that practitioners and families around the world should consider this approach unethical. Furthermore, this 'therapy' ignores current knowledge about autism spectrum disorders; goes agains evidence-based practice...and, in our view, poses a risk of preventing these children and adolescents from accessing their basic human rights to health and education".

I skuggan av brottet

Trots polemiken försöker forskare, bl.a. Cohen et al. (2009), legitimera packing i ljuset av sensorisk integrering. I detta sammanhang refererar man till Anna Jean Ayre's kontroversiella tankar kring SID/SPD och Temple Grandin's "hug machine". I en klinisk fallstudie, utförd av Consoli et al. (2010), undersökte man effekterna av läkemedelsassisterad packing-terapi. John, en PDD-patient med komorbid katatoni, refererades vid 12-års ålder till en pediatrisk enhet p.g.a. svårartad viktförlust (-8kg/2 mån). John ordinerades sond och daglig sertralindos (25mg), vilket fick mild symtomlindring. Behandlingen justerades med daglig lorazepamdos (15mg) och kompletterande fluoxetin (20mg/dag). Vidare rekommenderades elektrokonvulsiv behandling (ECT) som sekundärt behandlingsalternativ. Föräldrarnas företrädesrätt i behandlingsfrågan föll till förmån för packing-terapin (sannolikt p.g.a. "irrationell rädsla" inför ECT). Efter den tredje packing-sessionen rapporterades John uppvisa positiva vitalitetstecken, vilket senare motiverade utskrivning och fortsatt packing-terapi inom ramen för öppenvård. John var vid utskrivningen i stånd att återgå till sitt specialundervisningsprogram för första gången på 2 år. Det konkluderas att packing kan utgöra ett effektivt sekundärt behandlingsalternativ vid fall av PDD med komorbid katatoni (metodologiska reservationer). 

Kan packing moderera effekterna av antidepressivum & muskelrelaxantia?

Trots att ovanstående fynd knappast ger vetenskapligt stöd för teknikens validitet så implicerar det på intet vis laissez-faire. Situationer som involverar excessiv självsvält, självskadebeteende och/eller externaliserande beteende fordrar interventioner. I Lag (1991:1128) om psykiatrisk tvångsvård framgår den logiska grunden av följande paragraf:

19 § Om det finns omedelbar fara för att en patient allvarligt skadar sig själv eller någon annan, får patienten kortvarigt spännas fast med bälte eller liknande anordning. Vårdpersonal skall vara närvarande under den tid patienten hålls fastspänd.Om det finns synnerliga skäl, får beslutas att patienten skall hållas fastspänd längre än som anges i första stycket. Chefsöverläkaren beslutar om fastspänning. Socialstyrelsen skall utan dröjsmål underrättas om beslut enligt andra stycket.

Vad som skiljer packing från bältesläggning är att packing representerar en "teoretiskt underbyggd" tvångsbehandling - Delion skall ha liknat det vid akut blodtransfusion - till skillnad från den svenska tvångsåtgärden. En mer korrekt liknelse skulle kanske vara akut exorcism...

"The kick is cheap" - the Leary-Lettvin debate

Den tredje maj 1967, två år efter det att Sandoz upphört med den legala distributionen av delysid™ (lysergsyredietylamid) till U.S.A., markerade en historisk tilldragelse på MIT:s campusområde. Åskådaren kunde bevittna hur hundratals studenter strömmade till Kresge Auditorium – ett av dem tre utrymmen som sammantaget ger form åt den berömda Saarinenska kompositionen – för att ta del av ett unikt televiserat evenemang: Leary-Lettvin debatten.

Dr. Timothy Leary (1929-1996), den friställde Harvard-forskaren, new-age-gurun och drogliberalen som förlänades epitetet "Amerikas farligaste man" av president Richard Nixon (1913-1994), intar en oförliknelig plats i historien. 

Som föreståndare för the Kaiser Family Foundation (1955-59) kom Leary tidigt att bära fram substantiella bidrag till personlighetsforskningen. I the Interpersonal Diagnosis of Personality framlades the Leary Cicumplex/Leary Circle, vilket representerar en levande konceptuell modell och personlighetstaxonomi (e.g. Locke, K.D. (2006) & Horowitz, L.M. (2004)).

År 1959, efter ett misslyckat novellprojekt i Florens, installerades Leary, under prof. David McClelland, som forskningsassistent inom ramen för Harvard Psilocybin Project (HPP) (kuriosa: ibland projektets styrelsemedlemmar räknades även Aldous Huxley). I detta sammanhang kom Leary att bedriva forskning kring dem presumtivt enteogena effekterna av syntetiserad psilocybin (Hoffman). HPP kulminerade i två experiment, the Concord Prison Experiment (CPE) och the Marsh Chapel Experiment ( MCE). Dessa delprojekt, utförda i Leary's regi, var inriktade på möjligheterna till läkemedselsassisterad rehabilitering och återfallsprevention; mothypotesen handlade om en synergisk interaktion mellan huvudeffekerna av psilocin och psykoterapi, vilken bl.a. undersöktes genom psilocybinassisterad gruppterapi i CPE.

HPP avvecklades i samband med Leary's friställning den sjätte maj 1963 (Leary hade begått underlåtenhetssynd och negligerat sina förpliktelser till undervisningsverksamheten). Uppsägningen gav dock Leary utrymme till att ikläda dig i den självpåtagna rollen som shaman ("high priest"). Som grundare av the League for Spiritual Discovery inkluderade Leary den kontroversiella molekylen i rörelsens heliga sakrament. Det handlade sålunda om att legitimera bruket av LSD i kraft av den medborgarrättsliga religionsfriheten (Amendment 1, EC & FEC). Detta initiativ var i hög grad bidragande till Leary's framträdande roll i hippie-falangen av 60-talets amerikanska motrörelse. Leary hade blivit advocatus diaboli. Samtidigt kan man fråga sig vilka alternativ som stod till buds för en karismatisk avfälling vars budskap gick till hjärtat på en hel generation.

Prof. Jerome Lettvin (1920-2011) är allmänt erkänd som en av 1900-talets mest framstående forskare. Hans arbete med Maturana, Pitts & McCulloch (What the Frog's Eye Tells the Frog's Brain, (1959)) hör till den moderna neurovetenskapens mest citerade arbeten (Science Citation Index). Lettvin är vidare bl.a. erkänd för falsifieringen av Dale's law/principle och the Grandmother cell (en anspelning på orimligheten i selektiv sensorisk diskriminering och representation, i.e. sparse coding).

Lettvin var en färgstark karaktär, lika kompromisslös i sina vetenskapliga landvinningar som i sina humanitära och studentpolitiska gärningar. Sapolsky (2010) har beskrivit Lettvin som "one of those sort of mad geniuses of neuroscience [...] about once every decade he would write a paper that would transform neuroscience" (17:30, Advanced Neurology and Endocrinology, April 28, 2010).

Debatten

På dagen för evenemanget tvingade ett sent återbud från Leary's tilltänkta opponent arrangörerna på jakt efter en suppleant. Lettvin bedömdes ursprungligen som en olämplig kandidat, detta p.g.a. hans okonventionella läggning och uttalade partiskhet i studentrelaterade frågor. Efter att ha uttömt samtliga alternativ blev dock Lettvin slutligen den räddningsplanka som fick bära evenemanget.    

Debatten inleddes med Leary's anförande. Bakom ett utsmyckat arrangemang med multimedia-ackompanjemang ("the Death of the Mind") engagerade sig Leary i publikfrieri under gospelliknande former. Leary arbetade, i likhet med varje skicklig demagog, med suggestibilitet, och kastade så sin tes i det förföriska ljuset av varandets mysterium.

Lettvin's entré, i lånad slips, svettpärlor och kortärmad skjorta, bröt av den Learyanska transen med en träffsäker parabel: "The horrid part is that I too sit in front of tv-sets, feel myself slumpy, pay the taxes. But the problem is whether the navel really replaces the tv". Leary framstod som en vilsekommen krympling i ögonen på Lettvin - "I feel sick for him", ett märgfullt uttalande, särskilt från en kedjerökande och överviktig man som just krupit fram från sitt mörklagda och kvalmiga laboratorium i Building 20 (Sapolsky, 2010). Bakom en eldfängd framstöt och ett rovdjursliknande scenspråk höll dock Lettvin vissa reservationer  - han visste bättre än att underskatta Leary's attraktionskraft. Till debattens historiska ögonblick hör Lettvin's förkrossande domslut då han utmanar Leary i att diagnosticera temporallobsepileptisk aura:

- "... clinically Tim, what does this smell like to you? As a clinician, what is this? If you saw a patient who complained of this, what is it that he would have Tim? What would you diagnose him as? "

- "A visionary mystic"

- "Bullshit!"

Här ställer Lettvin vetenskapsmannen mot uppviglaren, och blottlägger så Leary's konfliktfyllda ställning, någonting som avspeglar sig i Leary's försvarstal.

Idag, närmare ett halvsekel efter det att Lettvin intog scenen, kan man konstatera att mannen fick rätt.
Leary's livsöde liknar en renodlad faustisk berättelse om köpslagan och evig fördömelse.